Nature子刊：乳腺癌细胞中的BRCA1蛋白突变会导致自我摧毁

在美国300万多乳腺癌患者当中，大约10%的人携带1种遗传性的BRCA1基因突变。在健康中，这个基因负责抑制肿瘤。在疾病中，这个基因产生严重过失。

在1项新的研究中，来自美国弗吉尼亚理工学院凯利里昂研究所的研究人员发现乳腺癌细胞能够触发肿瘤抑制性的BRCA1蛋白自我摧毁。相干研究结果于2017年2月28日在线发表在ScientificReports期刊上，论文标题为“MolecularAnalysisofBRCA1inHumanBreastCancerCellsUnderOxidativeStress”。

论文通讯作者、弗吉尼亚理工学院凯利里昂研究所助理教授DeborahKelly说，“存在不同的机制能够修复DNA损伤。作为1种肿瘤抑制蛋白，乳腺癌易感性蛋白BRCA1具有1种使人关注的修复DNA损伤的能力。不幸的是，当BRCA1产生突变时，它修复DNA的能力显著降落，因此细胞更可能产生癌变。”

科学家们已知这些突变会增进癌症产生，但是他们其实不确切地知道BRCA1如何产生突变，或这些突变如何制止这类蛋白参与DNA修复。

Kelly和她的团队侧重关注1种非常流行的BRCA1突变以便理解这类突变酿成的结构变化和功能上的影响，Nature子刊：乳腺癌细胞中的BRCA1蛋白突变会导致自我摧毁。利用份子成像和生化工具，他们研究了人乳腺癌细胞，结果发现产生突变的BRCA1蛋白在细胞内的应激性氧化条件下会被摧毁。这类产生突变的蛋白不能够正确地修复遭受损伤的DNA。

Kelly说，“我们采取的系统摹拟因雌激素不正确地降解而致使的1连串事件，产生活性氧分子。这类活性氧能够修饰DNA和蛋白，从而促进癌症产生。”

健康的细胞能够利用修复蛋白控制活性氧（也被称作自由基）酿成的损伤。Kelly和她的团队视察到典型的BRCA1蛋白保持相对稳定，但是产生突变的BRCA1蛋白在数量上显著降落。

根据Kelly的说法，细胞给这类产生突变的BRCA1蛋白标记上泛素份子。细胞随后破坏这些标记上泛素的BRCA1蛋白，从而致使它们修复DNA损伤的能力降落。

Kelly和她的团队其实不是首次鉴定出这类泛素化，但是他们是首次认识到当对这类BRCA1突变作出反应时，这类进程增加了。他们料想这类BRCA1突变致使少量的毛病折叠，Nature子刊：乳腺癌细胞中的BRCA1蛋白突变会导致自我摧毁，从而允许更多的泛素附着到这类蛋白上。

Kelly说，“1些泛素修饰实际上增强蛋白的功能，但是在这项研究中，经过泛素修饰的蛋白将会被摧毁。相比于未产生突变的BRCA1蛋白，这类泛素化进程显著地促进产生突变的BRCA1蛋白遭受破坏。它的水平降落到足够低以致于它协助保持基因组稳定性的能力遭到破坏。”

根据Kelly的说法，这类泛素化进程已经是1种潜伏的医治靶标。在理论上，人们可能利用酶阻断或移除泛素，从而允许细胞潜伏地增强或恢复BRCA1的肿瘤抑制功能。

Kelly说，“我们证实蛋白水平、基因突变和蛋白产生后的化学变化，即翻译后修饰，特别是泛素化，能够影响BRCA1在乳腺癌细胞中的功能状态。”

Kelly实验室当前的实验触及利用高分辨率冷冻电子显微镜技术解析健康的和产生突变的BRCA1蛋白的3维结构。

这类信息可能有助科学家们更加充分地理解基于BRCA1蛋白结构产生的变化，1些携带BRCA1突变的人在多大程度上比其他人更容易得上癌症。